Ретатрутид, також відомий як LY3437943, — це синтетичний пептид, створений для активації трьох важливих для метаболізму рецепторів: глюкозозалежного інсулінотропного поліпептидного рецептора (GIPR), рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R), а також рецептор глюкагону (GCGR). Цей профіль дії на три рецептори відрізняє ретатрутид від агоністів одного рецептора GLP-1 та подвійних агоністів GIP/GLP-1.
Дослідники вивчають ретатрутид, оскільки ця молекула поєднує інкретиновий сигнальний шлях та активність рецепторів глюкагону в одному пептиді. Доклінічні експерименти свідчать, що така структура може впливати на споживання їжі, регуляцію рівня глюкози, ліпідний обмін та енерговитрати через частково відмінні механізми. Наразі клінічні дослідження перейшли від ранніх досліджень рецепторів до випробувань фази 3. Станом на серпень 2026 року ретатрутид залишається експериментальним препаратом, хоча в кількох ключових випробуваннях було повідомлено про позитивні результати.
Ретатрутид є Синтетичний пептид із 39 залишків розроблений компанією «Eli Lilly and Company». Його код розробки — LY3437943.
Молекула містить кілька структурних модифікацій, які відрізняють її від природних речовин — GIP, GLP-1 або глюкагону. Ці модифікації сприяють збалансуванню активності рецепторів, забезпечуючи при цьому тривалу системну дію.
У Глобальній системі реєстрації речовин FDA молекулярна формула вказана як C221H342N46O68 та молекулярна маса становлять приблизно 4,731.36.
У опублікованому комерційному довіднику з конструювання ця послідовність представлена так:
Y-{Aib}-QGTFTSDYSI-{α-Me-Leu}-LDK-{Lys(AEEA-γGlu-C20 дикислота)}AQ-{Aib}-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH₂
Ця модель включає неканонічні залишки та модифікацію лізину, пов’язану з ліпідами. Тому просте зазначення стандартної однолітерної амінокислотної послідовності не дає повного опису молекули.
Ретатрутид належить до класу, що постійно розширюється, одномолекулярні мультирецепторні агоністи.
Його пептидний каркас містить модифіковані амінокислоти, такі як Aib та α-метиллейцин. Крім того, через лінкер приєднано бічну ланцюг, що містить C20-жирну дикислоту.
Модифікація ліпідів сприяє подовженню тривалості дії препарату, частково завдяки взаємодіям із білками, що циркулюють у крові. Загальна структура препарату забезпечує фармакокінетику, що передбачає прийом приблизно раз на тиждень, як показали дослідження на людях.
Центральною структурною особливістю ретатрутиду не є класичні внутрішньомолекулярні дисульфідні містки. Натомість його біологічна активність зумовлена лінійною архітектурою пептиду, залишками, що зв’язуються з рецептором, неканонічними амінокислотами та ацильованим боковим ланцюгом.
Ретатрутид було отримано в результаті досліджень, спрямованих на посилення біологічних ефектів пептидів на основі інкретинів.
Хронологія досліджень
Цей прогрес є важливим, оскільки база доказів наразі охоплює аналізи рецепторів, моделі на тваринах, фармакологічні дослідження фази 1, дослідження фази 2 та ключові клінічні випробування фази 3.
Основним встановленим механізмом є одночасний агонізм:
Усі три належать до родини рецепторів класу B, пов’язаних із G-білками.
Коскун та його колеги виміряли активність ретатрутиду за допомогою клітинних систем з низькою щільністю рецепторів.
Опубліковані значення EC50 для людських рецепторів цАМФ становили приблизно:
Ретатрутид продемонстрував вищу активність щодо GIPR, ніж нативний GIP, за цих умов тестування. Його активність щодо GLP-1R та GCGR була нижчою, ніж у відповідних нативних лігандів.
Важливо, що він зберігав свої властивості функціонального агоніста щодо всіх трьох рецепторів.
Ці значення EC50 не слід розглядати як універсальні константи. Щільність рецепторів, матриця аналізу, температура, час інкубації та концентрація білка можуть впливати на видиму активність.
GIPR, GLP-1R та GCGR переважно зв’язуються з Газ.
Активація стимулює аденілатциклазу та підвищує рівень внутрішньоклітинного циклічного АМФ.
Спрощений алгоритм виглядає так:
Активація рецептора → Gαs → аденілациклаза → цАМФ → сигнальний шлях PKA/EPAC → клітинна реакція
Однак фізіологічні наслідки у різних тканинах відрізняються.
Наприклад:
Отже, “потрійний агонізм” не слід трактувати як три однакові сигнальні події.
| Ціль | Ретатрутид EC50 | EC50 для нативного ліганду | Інтерпретація результатів порівняльного дослідження |
|---|---|---|---|
| GIPR | 0,0643 нМ | 0,574 нМ | Більш висока активність порівняно з нативним GIP у досліджуваній системі cAMP |
| GLP-1R | 0,775 нМ | 0,312 нМ | Менша ефективність, ніж у природного GLP-1 |
| GCGR | 5,79 нМ | 1,97 нМ | Має меншу активність, ніж природний глюкагон, але зберігає агоністичну активність |
Ці значення отримано в результаті контрольованих досліджень рецепторів і їх слід трактувати як фармакологічні дані, характерні для конкретного методу аналізу.
Глюкагоновий компонент є одним із найбільш цікавих з наукової точки зору аспектів досліджень пептиду ретатрутиду.
У мишей з ожирінням ретатрутид сприяв зменшенню споживання їжі та маси тіла. Дослідники також виявили ознаки того, що активація GCGR збільшувала енерговитрати.
Отже, запропонована модель поєднує:
Результати доклінічних досліджень свідчать про те, що додавання активності рецепторів глюкагону забезпечувало більшу втрату маси тіла, ніж механізми, що базуються виключно на сигнальних шляхах GIPR та GLP-1R.
Це, як і раніше, є механістичною моделлю. Результати досліджень на тваринах не дозволяють встановити точний внесок активності GCGR у людей.
Серед ранніх експериментів були:
У ході експериментів з людськими адипоцитами ретатрутид стимулював функціональні реакції, пов’язані з GIPR. У моделях гепатоцитів дослідники вивчали виділення глюкози, опосередковане GCGR.
Ця ж програма продемонструвала активність щодо всіх трьох передбачуваних рецепторів.
У дослідженні фази 1b взяли участь 72 особи з цукровим діабетом 2 типу.
Дослідники проводили випробування з використанням декількох щотижневих доз протягом 12 тижнів.
Фармакокінетичний профіль був пропорційним дозі, тоді як розрахунковий період напіввиведення становив приблизно 6 днів.
При більш високих рівнях експозиції дослідники зафіксували зниження рівня глюкози в плазмі крові, HbA1c та маси тіла.
У когорті з найвищою ескалацією дози різниця у масі тіла, скоригована на плацебо, наближалася до −8,96 кг на 12-му тижні.
Ці результати підтвердили результати пізніших досліджень фази 2.
У клінічне випробування 2-ї фази щодо ожиріння 2023 року було включено 338 дорослих.
На 48-му тижні середні зміни маси тіла становили:
При дозі 12 мг у 83% учасників спостерігалося зниження маси тіла щонайменше на 15%.
Це дослідження надало чіткі докази залежності «доза-реакція».
Однак ці результати стосуються контрольованих клінічних досліджень на людях. Їх не слід перетворювати на рекомендації щодо концентрації в лабораторних умовах або вважати, що вони описують реакції поза межами досліджуваної групи.
Дослідження просунулися ще далі.
Згідно з оприлюдненими компанією результатами дослідження TRIUMPH-1 фази 3, оприлюдненими в червні 2026 року, учасники, які отримували найвищу дозу ретатрутиду, як повідомляється, продемонстрували середнє 28,31 TP3T — зниження маси тіла через 80 тижнів.
Це надзвичайно важливі висновки, але читачам слід розрізняти загальні результати, оприлюднені самими компаніями, та публікації в рецензованих наукових журналах.
У липні 2026 року компанія «Ліллі» також оприлюднила результати 3-ї фази досліджень TRIUMPH-2 та TRIUMPH-3.
У дослідженні TRIUMPH-2 брали участь дорослі з ожирінням або надмірною вагою та цукровим діабетом 2 типу. За даними дослідження, середнє зниження ваги при застосуванні найвищої дози становило 20,81 TP3T на 80-му тижні.
У дослідженні TRIUMPH-3 вивчалося тяжке ожиріння на тлі встановленого серцево-судинного захворювання. Найвище середнє зниження, про яке повідомлялося, становило 22.6%.
Ретатрутид Активність GIPR та GLP-1R робить метаболізм глюкози ще однією важливою сферою досліджень.
Найпереконливіші дані останніх років походять із TRANSCEND-T2D-1, рандомізоване дослідження 3-ї фази, опубліковане в The Lancet у червні 2026 року.
У дослідженні взяли участь 537 осіб.
На 40-му тижні середні зміни рівня HbA1c становили:
Середні значення змін маси тіла становили:
Таким чином, це клінічне випробування надає рецензовані дані 3-ї фази щодо метаболічної активності.
Дослідження печінки дали надзвичайно значні кількісні результати.
До рандомізованого субдослідження фази 2а увійшли 98 учасників з стеатозним захворюванням печінки, пов’язаним із метаболічною дисфункцією, та вихідним рівнем жиру в печінці не менше 10%.
Через 24 тижні середні відносні зміни вмісту жиру в печінці становили:
У той самий момент рівень жиру в печінці нижче 5% спостерігався у:
Дослідники також виявили взаємозв’язки між зменшенням жирової маси печінки та змінами маси тіла, абдомінального ожиріння, чутливості до інсуліну та ліпідного обміну.
Однак вміст жиру в печінці, визначений за допомогою МРТ, не є тим самим кінцевим показником, що й регресія фіброзу за даними гістологічного дослідження.
Надалі необхідні подальші контрольовані дослідження.
Агоністи інкретинових рецепторів часто впливають на фізіологію шлунково-кишкового тракту.
Ретатрутид Дослідження виявили ознаки уповільненого випорожнення шлунка. Цей ефект може впливати на надходження поживних речовин, динаміку рівня глюкози після прийому їжі та переносимість препарату шлунково-кишковим трактом.
Відносний внесок рецепторів GLP-1R, GIPR та GCGR у цей ефект у людей досі важко визначити окремо.
Це відкриває низку можливостей для лабораторних досліджень:
Програма клінічних досліджень ретатрутиду фази 3 вийшла за межі традиційних показників метаболічних результатів.
Програма TRIUMPH передбачає проведення досліджень у таких напрямках:
У рецензованій статті про розробку від 2026 року описано чотири клінічні випробування 3-ї фази TRIUMPH, до яких залучено понад 5 800 учасників.
У дослідженні TRIUMPH-4 дані, надані компанією, показали, що учасники, які отримували ретатрутид у дозі 12 мг, втратили в середньому 28,71 TP3T від маси тіла на 68-му тижні.
У рамках цього ж дослідження оцінювали біль, пов’язаний з остеоартритом колінного суглоба, та фізичну функціональність.
Ще раз наголошуємо: на момент оприлюднення це були загальні фінансові результати компанії. Детальні рецензовані аналітичні матеріали матимуть більшу вагу, коли з’являться.
| Галузь досліджень | Дослідження | Зразок / Модель | Головний висновок |
|---|---|---|---|
| Фармакологія рецепторів | Коскун та ін. | Аналізи cAMP на основі клітин | EC50: GIPR 0,0643 нМ; GLP-1R 0,775 нМ; GCGR 5,79 нМ |
| Метаболізм у фазі 1b | Урва та ін. | 72 учасники | Період напіврозпаду — приблизно 6 днів |
| Ожиріння | Етап 2 | 338 учасників | Середнє змінення маси тіла на 48-му тижні — до −24,21 TP3T |
| MASLD | Піддослідження фази 2а | 98 учасників | Зміна відносного вмісту жиру в печінці на 24-му тижні — до −82,41 TP3T |
| Цукровий діабет 2 типу | TRANSCEND-T2D-1 | 537 учасників | Зниження рівня HbA1c на 1,941 TP3T через 40 тижнів |
| 3-я стадія ожиріння | TRIUMPH-1* | Ключове клінічне випробування | Середнє значення зміни маси тіла, за даними компанії, становило до −28,31 TP3T на 80-му тижні |
*Показник TRIUMPH-1 відображає оприлюднені компанією результати фази 3, які стануть доступними у 2026 році, і його слід відрізняти від даних, опублікованих після повного рецензування.
Простий опис ретатрутиду як “пептиду для схуднення” не враховує значну частину його молекулярної біології.
Найбільш усталений шлях його проходження такий:
GIPR / GLP-1R / GCGR → Gαs → аденілатциклаза → цАМФ → подальші клітинні сигнальні шляхи
Наявні на сьогодні дані переконливо свідчать про причетність:
Універсальної транскрипційної сигнатури, специфічної для ретатрутиду, встановлено не було.
Результати транскриптомічного аналізу можуть відрізнятися у:
Отже, було б недоречно стверджувати, що ретатрутид послідовно підвищує або знижує експресію певного набору генів у всіх тканинах.
Майбутні дослідження методом РНК-секвенування та на рівні окремих клітин можуть пролити світло на це питання.
Дослідження рецепторів дають найбільш обґрунтовані орієнтири щодо концентрації.
Значення EC50 для людських рецепторів, наведені у роботі Coskun та ін., становили:
Ці значення свідчать про те, що експериментальні концентрації можуть коливатися від субнаномолярних до декількох наномолярних рівнів залежно від кінцевої точки рецептора.
Дослідники не повинні обирати одну концентрацію для кожної клітинної системи.
До важливих змінних належать:
Експеримент із вивчення залежності «доза-реакція» зазвичай дає більше інформації, ніж дослідження однієї довільної концентрації.
У опублікованих доклінічних дослідженнях на моделях мишей з ожирінням вивчалися роль рецепторів, споживання їжі, регуляція рівня глюкози та енерговитрати.
Дані щодо експозиції тварин завжди слід вказувати у вихідних одиницях виміру та відповідно до протоколу.
Дози для тварин не слід безпосередньо перераховувати на інструкції щодо застосування для людей.
Наразі наявні дані включають:
Докази щодо місцевого застосування, використання в якості біоматеріалу або інших видів застосування ex vivo залишаються обмеженими.
Ретатрутид може бути використаний у дослідженнях, присвячених:
До потенційних кінцевих точок дослідження належать:
До відповідних експериментальних систем належать:
Особливо важливим є питання, чи створює потрійний агонізм біологічні ефекти, які неможливо відтворити шляхом простого поєднання окремих агоністів.
Дослідники можуть вивчати:
Дані щодо доклінічної безпеки були частиною програми розробки, що передувала клінічним випробуванням на людях.
Однак дані довгострокових механістичних токсикологічних досліджень, опубліковані у загальнодоступній літературі, залишаються менш обширними, ніж дані щодо ефективності.
Дані за тривалий період залишаються обмеженими, особливо щодо нових груп досліджуваних та тривалого впливу.
У ході клінічного дослідження 2-ї фази щодо ожиріння найпоширенішими побічними явищами були розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
Загалом події були такими:
Зниження початкової дози дозволило зменшити деякі побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.
Дослідники також повідомили про дозозалежне підвищення частоти серцевих скорочень, яке досягало піку приблизно на 24-му тижні, а згодом знижувалося.
У дослідженні TRANSCEND-T2D-1 побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту знову стали найпоширенішою категорією побічних явищ.
Припинення участі в дослідженні через побічні ефекти відбулося приблизно у 2–5% груп ретатрутиду.
У ході цього дослідження монотерапії не було зареєстровано випадків тяжкої гіпоглікемії.
Ці висновки не слід трактувати як доказ того, що експериментальні препарати ретатрутиду є “безризиковими”.”
Через складну структуру ретатрутиду перевірка матеріалу набуває особливого значення.
За допомогою ВЕРХ можна оцінити хроматографічну чистоту.
Однак:
Чистота за даними ВЕРХ ≠ повна молекулярна ідентичність.
Технічні вимоги до постачальника, такі як Чистота за методом ВЕРХ ≥98% описує конкретну вимогу до партії. Це не є властивістю, притаманною всім матеріалам ретатрутиду.
До корисних аналітичних методів належать:
Очікувана молекулярна маса в незміненому стані повинна відповідати визначеному матеріалу та формі протиіона.
Згідно з даними довідника GSRS від FDA, приблизно 4 731,36 Да для визначеної структури ретатрутиду.
В ідеалі пакет документів для проведення досліджень повинен містити:
Залежно від експерименту, до корисних випробувань можуть належати:
Результати щодо стерильності або ендотоксинів мають значення лише в тому випадку, якщо це передбачено планом експерименту.
Не слід робити висновки на основі чистоти, визначеної методом ВЕРХ.
Ретатрутид залишається речовиною, що перебуває на стадії клінічних досліджень. Тому не існує загальноприйнятих вимог до зберігання досліджуваних препаратів у роздрібній торгівлі, які слід було б застосовувати однаково до всіх постачальників.
Стабільність залежить від:
Лабораторії повинні надавати пріоритет даним щодо стабільності конкретних партій.
Стабільність розчину може суттєво відрізнятися від стабільності ліофілізованого матеріалу.
До можливих механізмів деградації належать:
Повторні цикли заморожування-відтавання можуть спричинити додаткову мінливість.
Отже:
Рекомендації щодо зберігання можуть відрізнятися залежно від складу препарату та технічних умов постачальника.
Рекомендовані виробником умови зберігання не слід автоматично поширювати на всі матеріали, що містять ретатрутид.
Одне з ключових питань полягає в тому, наскільки кожен рецептор впливає на кінцевий фенотип.
У майбутніх дослідженнях можуть використовуватися:
Активація GCGR, як і раніше, викликає особливий інтерес.
У ході подальших досліджень можна було б виділити:
зменшення споживання калорій з підвищення енерговитрат.
Ця відмінність може пояснювати розбіжності між двокомпонентними та трикомпонентними агоністами рецепторів.
Дослідникам потрібні більш докладні дані про механізми, отримані з:
Клінічні зміни в органі не обов’язково свідчать про пряму дію рецептора на цей орган.
У подальших дослідженнях можна розглянути такі питання:
До сфер, що можуть стати джерелом біомаркерів, належать:
Ретатрутид також є корисною платформою для вивчення одномолекулярна поліфармакологія.
Його розробка може вплинути на майбутні проекти, що поєднують три або більше систем пептидних рецепторів.
Для лабораторних досліджень аналітичні дані є кориснішими, ніж рекламні терміни.
Кваліфікована лабораторія повинна мати можливість самостійно підтвердити молекулярну ідентичність, коли цього вимагає точність експерименту.
Ідеальний ланцюг простежуваності виглядає так:
номер партії → дані ВЕРХ → масс-спектр → технічні характеристики → запис про зберігання
Відмінності між партіями можуть впливати на:
До відповідних змінних належать вміст пептидів, пов’язані з ними домішки, вологість, вміст протиіонів, окислення та агрегація.
ALLGROWPEPTIDE надає документацію, орієнтовану на наукові дослідження, щодо сертифікованих пептидних матеріалів за умови наявності партії та відповідно до технічних характеристик продукту.
Це твердження має бути підкріплене документацією, яка фактично є в наявності для кожної партії.
Такі терміни, як “медичного призначення”, “гарантовані результати” або “безпечний 100%”, не слід використовувати щодо матеріалів для досліджень.
Ретатрутид — це синтетичний пептид, що складається з 39 амінокислотних залишків, призначений для активації рецепторів GIPR, GLP-1R та GCGR у межах однієї молекулярної структури. Завдяки такому профілю рецепторів він науково відрізняється від традиційних агоністів GLP-1 та подвійних агоністів GIP/GLP-1.
На молекулярному рівні ретатрутид активує сигнальний шлях цАМФ через усі три рецептори-мішені. Опубліковані результати експериментів свідчать про особливо високу ефективність щодо GIPR при збереженні функціонального агонізму GLP-1R та GCGR.
Доклінічні дослідження свідчать про те, що шляхи GLP-1R та GIPR можуть знижувати споживання енергії, тоді як активація GCGR може сприяти додатковому витрачанню енергії. Дослідження на людях швидко просуваються. У ході випробувань 2-ї фази було зафіксовано метаболічні зміни, що залежали від дози, а дослідження 3-ї фази наразі надають більш переконливі докази щодо цукрового діабету 2-го типу та захворювань, пов’язаних з ожирінням.
Однак рівні доказовості повинні залишатися окремими. Результати клітинних досліджень, дослідження на тваринах, рецензовані клінічні випробування та оприлюднені компаніями основні дані фази 3 не слід розглядати як рівнозначні.
Для лабораторних досліджень важливе значення мають аналітична ідентичність, чистота, стабільність, умови визначення вмісту, експресія рецепторів та концентрація, що викликає вплив. Майбутні дослідження повинні прояснити механізми, специфічні для рецепторів, тканинно-селективні ефекти, транскриптомні реакції, біомаркери та довгострокові наслідки сигналізації за участю трьох рецепторів.
Тільки для наукових цілей: Матеріали для досліджень ретатрутиду, описані на цій сторінці, призначені виключно для лабораторних досліджень та наукових досліджень. Вони не позиціонуються як лікарський засіб, метод лікування, діагностичний засіб або рекомендація щодо застосування у людей чи тварин. Станом на серпень 2026 року ретатрутид залишається досліджуваною сполукою, і матеріали для досліджень не повинні подаватися як еквівалент затвердженого фармацевтичного препарату.
