Ретатрутид, также известный как LY3437943, представляет собой синтетический пептид, разработанный для активации трёх важных с точки зрения метаболизма рецепторов: рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), а также рецептор глюкагона (GCGR). Такой профиль действия на три рецептора отличает ретатрутид от агонистов одного рецептора GLP-1 и двойных агонистов GIP/GLP-1.
Исследователи изучают ретатрутид, поскольку эта молекула объединяет в одном пептиде сигнальный путь инкретина и активность рецептора глюкагона. Доклинические эксперименты показывают, что такая конструкция может влиять на потребление пищи, регуляцию уровня глюкозы, липидный обмен и расход энергии через частично разные механизмы. В настоящее время клинические исследования продвинулись от ранних исследований рецепторов до испытаний фазы 3. По состоянию на август 2026 года ретатрутид по-прежнему находится на стадии клинических испытаний, хотя в нескольких ключевых испытаниях были получены положительные результаты.
Ретатрутид является Синтетический пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков разработанный компанией Eli Lilly and Company. Его код разработки — LY3437943.
Молекула содержит ряд структурных модификаций, которые отличают её от природных форм GIP, GLP-1 или глюкагона. Эти модификации способствуют сбалансированной активности рецепторов и обеспечивают длительное системное воздействие.
В Глобальной системе регистрации веществ Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) молекулярная формула указана следующим образом: C221H342N46O68 и молекулярная масса, равная примерно 4,731.36.
В опубликованном коммерческом справочнике по конструкциям эта последовательность представлена следующим образом:
Y-{Aib}-QGTFTSDYSI-{α-Me-Leu}-LDK-{Lys(AEEA-γGlu-C20-дикислота)}AQ-{Aib}-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH₂
Данное представление включает неканонические остатки и модификацию лизина, связанную с липидом. Поэтому простое указание стандартной однобуквенной аминокислотной последовательности не позволяет полностью описать молекулу.
Ретатрутид относится к растущему классу одномолекулярные мультирецепторные агонисты.
Его пептидный остов включает модифицированные аминокислоты, такие как Aib и α-метиллейцин. Кроме того, через линкер к нему присоединена боковая цепь, содержащая жирную дикислоту с 20 атомами углерода.
Модификация липидов способствует продлению периода действия препарата, отчасти за счет взаимодействия с циркулирующими белками. Общая структура препарата обеспечивает фармакокинетику, предполагающую прием примерно один раз в неделю, как показали исследования на людях.
Центральной структурной особенностью ретатрутида не являются классические внутримолекулярные дисульфидные мостики. Вместо этого его биологическая активность обусловлена линейной пептидной структурой, остатками, отвечающими за связывание с рецептором, неканоническими аминокислотами и ацилированной боковой цепью.
Ретатрутид стало результатом исследований, направленных на расширение спектра биологических эффектов пептидов на основе инкретинов.
График проведения исследования
Этот прогресс имеет важное значение, поскольку база доказательств в настоящее время охватывает анализы рецепторов, модели на животных, фармакологические исследования фазы 1, исследования фазы 2 и ключевые испытания фазы 3.
Основной установленный механизм заключается в одновременном агонистическом воздействии:
Все три относятся к семейству рецепторов класса B, связанных с G-белками.
Коскун и его коллеги измерили активность ретатрутида с использованием клеточных систем с низкой плотностью рецепторов.
Сообщаемые значения EC50 для человеческих рецепторов цАМФ составляли примерно:
Ретатрутид продемонстрировал более высокую активность в отношении GIPR по сравнению с нативным GIP при данных условиях анализа. Его активность в отношении GLP-1R и GCGR была ниже, чем у соответствующих нативных лигандов.
Важно отметить, что он сохранял способность действовать как агонист всех трёх рецепторов.
Эти значения EC50 не следует рассматривать как универсальные константы. Плотность рецепторов, матрица анализа, температура, время инкубации и концентрация белка могут влиять на кажущуюся активность.
GIPR, GLP-1R и GCGR в основном связываются с Газ.
Активация стимулирует аденилатциклазу и повышает уровень внутриклеточного циклического АМФ.
Упрощённая схема выглядит следующим образом:
Активация рецептора → Gαs → аденилатциклаза → цАМФ → сигнальный путь PKA/EPAC → клеточный ответ
Однако физиологические последствия различаются в зависимости от ткани.
Например:
Поэтому “тройной агонизм” не следует интерпретировать как три идентичных сигнальных события.
| Цель | Ретатрутид EC50 | EC50 для нативного лиганда | Интерпретация результатов сравнительного исследования |
|---|---|---|---|
| GIPR | 0,0643 нМ | 0,574 нМ | Более высокая активность по сравнению с нативным GIP в описанной системе цАМФ |
| GLP-1R | 0,775 нМ | 0,312 нМ | Меньшая активность по сравнению с естественным ГЛП-1 |
| GCGR | 5,79 нМ | 1,97 нМ | Обладает меньшей активностью, чем нативный глюкагон, но сохраняет агонистическую активность |
Эти значения получены в ходе контролируемых исследований рецепторов и должны интерпретироваться как фармакологические данные, характерные для данного метода анализа.
Глюкагоновый компонент является одним из наиболее интересных с научной точки зрения аспектов исследований пептида ретатрутида.
У мышей с ожирением ретатрутид привёл к снижению потребления пищи и массы тела. Исследователи также обнаружили доказательства того, что активация GCGR повышала расход энергии.
Таким образом, предлагаемая модель объединяет:
Результаты доклинических исследований показали, что добавление активности рецепторов глюкагона приводило к более значительному снижению массы тела, чем механизмы, обусловленные исключительно сигнальными путями GIPR и GLP-1R.
Это по-прежнему механистическая модель. Результаты исследований на животных не позволяют точно определить степень влияния активности GCGR у людей.
К ранним экспериментам относились:
В ходе экспериментов на адипоцитах человека ретатрутид стимулировал функциональные реакции, связанные с GIPR. В моделях гепатоцитов исследователи изучали выделение глюкозы, опосредованное GCGR.
Эта же программа продемонстрировала активность в отношении всех трёх предполагаемых рецепторов.
В исследовании фазы 1b приняли участие 72 человека с сахарным диабетом 2 типа.
Исследователи тестировали различные еженедельные дозы в течение 12 недель.
Фармакокинетический профиль был пропорционален дозе, а расчетный период полувыведения составлял примерно 6 дней.
При более высоких уровнях воздействия исследователи отметили снижение уровня глюкозы в плазме, показателя HbA1c и массы тела.
В когорте с самой высокой дозой, постепенно увеличиваемой, разница в массе тела, скорректированная с учетом плацебо, приближалась к −8,96 кг на 12-й неделе.
Эти результаты послужили основой для последующих исследований фазы 2.
В клиническое исследование по ожирению 2023 года (фаза 2) были включены 338 взрослых.
На 48-й неделе средние показатели изменения массы тела составили:
При дозе 12 мг 83% участников снизили массу тела как минимум на 15%.
Это исследование предоставило убедительные данные о зависимости «доза-реакция».
Однако эти результаты получены в ходе контролируемых клинических исследований на людях. Их не следует использовать в качестве рекомендаций по концентрации в лабораторных условиях или считать, что они отражают реакции за пределами исследуемой группы населения.
Исследования продвинулись ещё дальше.
Согласно результатам исследования фазы III TRIUMPH-1, опубликованным компанией в июне 2026 года, участники, получавшие наивысшую дозу ретатрутида, продемонстрировали, по имеющимся данным, среднее 28.3%: снижение массы тела через 80 недель.
Эти выводы имеют решающее значение, однако читателям следует проводить различие между общими результатами, представленными компаниями, и публикациями в рецензируемых научных журналах.
В июле 2026 года компания Lilly также опубликовала результаты III фазы клинических испытаний TRIUMPH-2 и TRIUMPH-3.
В исследование TRIUMPH-2 были включены взрослые с ожирением или избыточным весом и сахарным диабетом 2 типа. Согласно отчёту, среднее снижение веса при приеме максимальной дозы составило 20,81 TP3T на 80-й неделе.
В рамках исследования TRIUMPH-3 изучалось тяжелое ожирение на фоне установленного сердечно-сосудистого заболевания. Наибольшее зарегистрированное среднее снижение составило 22.6%.
Ретатрутида Благодаря активности GIPR и GLP-1R метаболизм глюкозы становится ещё одной важной областью исследований.
Наиболее убедительные данные последнего времени получены из TRANSCEND-T2D-1, результаты рандомизированного исследования фазы 3, опубликованного в The Lancet в июне 2026 года.
В исследовании приняли участие 537 человек.
На 40-й неделе средние изменения показателя HbA1c составили:
Средние значения изменения массы тела составили:
Таким образом, данное исследование предоставляет рецензируемые данные III фазы, подтверждающие метаболическую активность.
Исследования печени дали необычайно точные количественные результаты.
В рамках рандомизированного субисследования фазы 2a были включены 98 участников с стеатозным заболеванием печени, связанным с нарушением обмена веществ, и исходным показателем жировой дистрофии печени не менее 10%.
По истечении 24 недель средние относительные изменения в содержании жира в печени составили:
В то же время ожирение печени с показателем ниже 5% наблюдалось у:
Исследователи также выявили взаимосвязь между уменьшением жировой массы печени и изменениями массы тела, абдоминальной ожирением, чувствительностью к инсулину и липидным обменом.
Однако содержание жира в печени, измеренное с помощью МРТ, не является тем же конечным показателем, что и регрессия фиброза, установленная гистологически.
По-прежнему необходимы дополнительные контролируемые исследования.
Агонисты рецепторов инкретинов часто оказывают влияние на физиологию желудочно-кишечного тракта.
Ретатрутид В ходе исследования были обнаружены признаки замедленного опорожнения желудка. Этот эффект может влиять на усвоение питательных веществ, динамику уровня глюкозы после еды и переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта.
Относительный вклад рецепторов GLP-1R, GIPR и GCGR в этот эффект по-прежнему сложно выделить у людей.
Это открывает ряд возможностей для лабораторных исследований:
Программа клинических испытаний ретатрутида фазы 3 вышла за рамки традиционных показателей метаболических результатов.
Программа TRIUMPH включает исследования в следующих областях:
В рецензируемой статье по проектированию от 2026 года описываются четыре клинических испытания фазы III «TRIUMPH», в которых приняли участие более 5 800 участников.
В исследовании TRIUMPH-4 данные, предоставленные компанией, показали, что участники, получавшие ретатрутид в дозе 12 мг, в среднем потеряли 28,71 TP3T от массы тела на 68-й неделе.
В рамках того же исследования оценивались боль при остеоартрозе коленного сустава и физическая функциональность.
Повторим: на момент объявления речь шла о предварительных результатах компании. Подробные рецензируемые анализы должны будут иметь большее значение, как только они появятся.
| Область исследований | Исследование | Образец / Модель | Основной вывод |
|---|---|---|---|
| Фармакология рецепторов | Коскун и др. | Анализы уровня цАМФ на основе клеток | EC50: GIPR — 0,0643 нМ; GLP-1R — 0,775 нМ; GCGR — 5,79 нМ |
| Метаболизм на этапе 1b | Урва и др. | 72 участника | Период полураспада составляет примерно 6 дней |
| Ожирение | Этап 2 | 338 участников | Среднее изменение массы тела на 48-й неделе составило до −24,21 TP3T |
| MASLD | Подисследование фазы 2a | 98 участников | Изменение содержания жира в печени на 24-й неделе — до −82,41 TP3T |
| Диабет 2 типа | TRANSCEND-T2D-1 | 537 участников | Снижение уровня HbA1c до −1,94% через 40 недель |
| 3-я стадия ожирения | TRIUMPH-1* | Ключевое клиническое исследование | Среднее изменение массы тела по данным компании составило до −28,31 TP3T через 80 недель |
*Показатель TRIUMPH-1 отражает результаты фазы 3, представленные самой компанией и которые станут доступны в 2026 году; его следует отличать от данных, опубликованных в научных журналах после полного рецензирования.
Простое описание ретатрутида как “пептида для похудения” не отражает значительной части его молекулярно-биологических свойств.
Наиболее хорошо изученный путь его действия заключается в следующем:
GIPR / GLP-1R / GCGR → Gαs → аденилатциклаза → цАМФ → последующие этапы клеточной сигнализации
Имеющиеся на данный момент данные убедительно свидетельствуют о причастности:
Универсальная транскрипционная сигнатура, специфичная для ретатрутида, пока не установлена.
Результаты транскриптомного анализа могут различаться у:
Поэтому было бы неверно утверждать, что ретатрутид неизменно повышает или понижает экспрессию определенного набора генов во всех тканях.
Будущие исследования с использованием метода RNA-seq и одиночных клеток могут пролить свет на этот вопрос.
Исследования рецепторов дают наиболее обоснованные ориентиры по концентрации.
Значения EC50 для человеческих рецепторов, приведенные в работе Coskun и др., составили:
Эти значения показывают, что экспериментальные концентрации могут варьироваться от субнаномолярных до нескольких наномолярных уровней в зависимости от конечной точки рецептора.
Исследователи не должны выбирать одну концентрацию для каждой клеточной системы.
К важным переменным относятся:
Эксперимент по изучению зависимости «доза-реакция» обычно даёт больше информации, чем исследование с использованием одной произвольно выбранной концентрации.
В опубликованных результатах доклинических исследований с использованием моделей мышей с ожирением изучались роль рецепторов, потребление пищи, регуляция уровня глюкозы и расход энергии.
Данные о воздействии на животных всегда следует указывать в исходных единицах измерения и в соответствии с протоколом.
Дозы, предназначенные для животных, не следует напрямую пересчитывать в инструкции по применению для людей.
К числу имеющихся на данный момент данных относятся:
Данные о применении в качестве препарата для местного применения, биоматериала или в других целях ex vivo по-прежнему носят ограниченный характер.
Ретатрутид может использоваться в исследованиях по следующим направлениям:
К числу потенциальных конечных точек исследования относятся:
К соответствующим экспериментальным системам относятся:
Особенно важный вопрос заключается в том, приводит ли тройной агонизм к появлению биологических явлений, которые невозможно воспроизвести простым сочетанием отдельных агонистов.
Исследователи могут изучать:
Данные о безопасности, полученные на доклиническом этапе, стали частью программы разработки перед началом испытаний на людях.
Однако данные по долгосрочной механистической токсикологии, доступные в открытых источниках, по-прежнему менее обширны, чем данные об эффективности.
Данные за длительный период по-прежнему ограничены, особенно в отношении новых групп участников исследований и длительного воздействия.
В ходе клинического испытания фазы II по лечению ожирения наиболее частыми побочными явлениями были желудочно-кишечные расстройства.
В целом события развивались следующим образом:
Более низкая начальная доза позволила уменьшить некоторые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
Исследователи также сообщили о дозозависимом увеличении частоты сердечных сокращений, которое достигло пика примерно на 24-й неделе, а затем пошло на спад.
В исследовании TRANSCEND-T2D-1 побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта вновь стали наиболее частой категорией побочных явлений.
Прекращение участия в исследовании в связи с нежелательными явлениями наблюдалось примерно у 2–5% групп ретатрутида.
В ходе этого исследования монотерапии случаев тяжелой гипогликемии зарегистрировано не было.
Эти результаты не следует интерпретировать как доказательство того, что экспериментальные препараты на основе ретатрутида являются “безопасными”.”
Сложное строение ретатрутида делает проверку материала особенно важной.
С помощью ВЭЖХ можно оценить хроматографическую чистоту.
Однако:
Чистота по данным ВЭЖХ ≠ полная молекулярная идентичность.
Технические требования к поставщику, например: Чистота по ВЭЖХ ≥98% описывает конкретное требование к партии. Это не является неотъемлемым свойством всех материалов, содержащих ретатрутид.
К полезным аналитическим методам относятся:
Расчетная молекулярная масса в неразрушенном состоянии должна соответствовать указанному материалу и форме противоиона.
В справочнике FDA GSRS приведены приблизительные данные 4 731,36 Да для заданной структуры ретатрутида.
В идеале пакет документов по закупке исследовательских услуг должен включать:
В зависимости от эксперимента полезные испытания могут включать:
Результаты анализов на стерильность или содержание эндотоксинов имеют значение только в том случае, если это предусмотрено планом эксперимента.
Не следует делать выводы об их чистоте на основании результатов ВЭЖХ.
Ретатрутид по-прежнему является исследуемым препаратом. Поэтому не существует универсальных требований к хранению исследовательских препаратов в розничной торговле, которые можно было бы применять одинаково ко всем поставщикам.
Стабильность зависит от:
Лаборатории должны уделять первоочередное внимание данным о стабильности конкретных партий.
Стабильность раствора может существенно отличаться от стабильности лиофилизированного материала.
К возможным механизмам деградации относятся:
Повторяющиеся циклы замораживания и оттаивания могут привести к появлению дополнительных отклонений.
Следовательно:
Рекомендации по хранению могут различаться в зависимости от состава препарата и технических условий поставщика.
Рекомендации поставщика относительно условий хранения не следует автоматически распространять на все материалы, содержащие ретатрутид.
Один из ключевых вопросов заключается в том, насколько каждый рецептор влияет на конечный фенотип.
В будущих исследованиях могут использоваться:
Активация GCGR по-прежнему представляет особый интерес.
В ходе дальнейших исследований можно выделить следующие группы:
снижение потребления калорий из повышение энергозатрат.
Это различие может объяснить различия между агонистами с двойным и тройным рецепторным действием.
Исследователям необходимы более точные данные о механизмах, полученные из:
Клинические изменения в каком-либо органе не обязательно свидетельствуют о прямом воздействии рецепторов на этот орган.
В дальнейших исследованиях можно рассмотреть следующие вопросы:
К числу перспективных областей для разработки биомаркеров относятся:
Ретатрутид также представляет собой полезную платформу для изучения одномолекулярная полифармакология.
Его разработка может повлиять на будущие проекты, в которых будут объединены три или более систем пептидных рецепторов.
Для лабораторных исследований аналитические данные оказываются более полезными, чем рекламная терминология.
Квалифицированная лаборатория должна иметь возможность самостоятельно подтвердить молекулярную идентичность в тех случаях, когда этого требует точность эксперимента.
Идеальная цепочка отслеживаемости выглядит следующим образом:
номер партии → данные ВЭЖХ → масс-спектр → спецификация → отчет о хранении
Различия между партиями могут повлиять на:
К значимым параметрам относятся содержание пептидов, сопутствующие примеси, влажность, содержание противоионов, степень окисления и агрегация.
ALLGROWPEPTIDE предоставляет документацию, ориентированную на научные исследования, по сертифицированным пептидным материалам при условии наличия партии и в соответствии с техническими характеристиками продукта.
Данное заявление должно подкрепляться документацией, фактически имеющейся в наличии по каждой партии.
Такие термины, как “медицинского назначения”, “гарантированные результаты” или “безопасность 100%”, не следует использовать в отношении исследовательских материалов.
Ретатрутид — это синтетический пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков, предназначенный для активации рецепторов GIPR, GLP-1R и GCGR в рамках одной молекулярной структуры. Благодаря такому профилю рецепторов он научно отличается от традиционных агонистов GLP-1 и двойных агонистов GIP/GLP-1.
На молекулярном уровне ретатрутид активирует сигнальный путь цАМФ через все три рецептора-мишени. Опубликованные данные экспериментов свидетельствуют об особенно высокой активности в отношении GIPR при сохранении функционального агонистического действия в отношении GLP-1R и GCGR.
Доклинические исследования показывают, что пути GLP-1R и GIPR могут снижать потребление энергии, в то время как активация GCGR может способствовать дополнительному расходу энергии. Исследования на людях быстро продвигаются. В ходе испытаний фазы 2 были зафиксированы метаболические изменения, зависящие от дозы, а исследования фазы 3 в настоящее время предоставляют более убедительные данные в отношении сахарного диабета 2 типа и заболеваний, связанных с ожирением.
Однако уровни доказательности должны оставаться раздельными. Результаты клеточных исследований, данные экспериментов на животных, рецензируемые клинические испытания и представленные компаниями основные результаты фазы III не следует рассматривать как равнозначные.
В лабораторных исследованиях важную роль играют аналитическая идентичность, чистота, стабильность, условия определения содержания, экспрессия рецепторов и концентрация воздействия. Будущие исследования должны прояснить специфические для рецепторов механизмы, тканеспецифические эффекты, транскриптомные реакции, биомаркеры и долгосрочные последствия сигнальной передачи с участием трёх рецепторов.
Только для научных целей: Материалы по исследованию ретатрутида, описанные на этой странице, предназначены исключительно для лабораторных исследований и научных изысканий. Они не позиционируются в качестве лекарственного средства, метода лечения, диагностического препарата или рекомендации для применения у людей или животных. По состоянию на август 2026 года ретатрутид по-прежнему является исследуемым соединением, и материалы по его исследованию не должны представляться как эквивалент утвержденного фармацевтического препарата.
