Tirzepatida é um péptido sintético de ação prolongada, concebido para ativar tanto o recetor do polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIPR) como o recetor do péptido semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1R). Os investigadores estudam-no porque esta única molécula liga dois sistemas de sinalização das incretinas, apresentando simultaneamente uma farmacologia recetorial distinta.
O péptido contém 39 resíduos de aminoácidos e uma modificação com um diácido gordo C20. Essa modificação promove a ligação à albumina e prolonga a exposição sistémica. Consequentemente, a tirzepatida tornou-se um modelo importante para o estudo do coagonismo dos recetores, da sinalização direcionada, da regulação metabólica, da biologia adiposa, do metabolismo hepático, dos resultados renais e da fisiologia cardiometabólica.
Este recurso científico analisa a sua estrutura molecular, a farmacologia dos recetores, as evidências experimentais, as áreas de investigação, a verificação analítica, a estabilidade e as novas orientações de investigação.
A tirzepatida, originalmente designada LY3298176, é um péptido sintético baseado, em grande parte, na sequência do GIP humano.
A FDA descreve a molécula como um agonista dos recetores GIP e GLP-1. Contém ácido aminoisobutírico, ou Aib, nas posições 2 e 13. Um diácido gordo C20 liga-se através de um ligante na Lys20. A molécula possui ainda uma amida C-terminal.
A fórmula molecular e a massa molecular são indicadas separadamente pelo PubChem e pela FDA.
Uma representação simplificada da sequência é:
H-Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-K-A-F-V-Q-W-L-I-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂
A cadeia lateral de Lys20 contém o ligante e o grupo diácido gordo C20.
Tirzepatida não contém resíduos de cisteína. Por conseguinte, as ligações dissulfureto intramoleculares convencionais não fazem parte da sua estrutura.
Em vez disso, o péptido depende da sua sequência linear de aminoácidos, das substituições geneticamente modificadas, da amidação terminal e da conjugação com lípidos.
Há duas mudanças estruturais que se destacam pela sua importância.
Em primeiro lugar, os resíduos de Aib melhoram a resistência à degradação enzimática rápida. Em segundo lugar, a modificação com diácidos gordos promove fortemente a associação reversível com a albumina. Isto retarda a depuração e contribui para uma exposição prolongada.
Não existe nenhum motivo funcional de ligação a metais estabelecido que faça parte da farmacologia reconhecida da tirzepatida.
Tal como acontece com outros péptidos incretínicos, a ligação ao recetor envolve uma conformação peptídica em hélice α no seio dos complexos de recetores acoplados à proteína G da classe B. No entanto, os investigadores não devem considerar que a tirzepatida possui uma única estrutura de solução rígida em todas as condições experimentais.
A tirzepatida foi desenvolvida a partir de esforços para combinar a farmacologia dos recetores GIP e GLP-1 numa única molécula.
Cronograma da investigação
Esta história mostra como a investigação sobre a tirzepatida evoluiu, desde a farmacologia dos recetores até a grandes estudos translacionais de resultados.
A tirzepatida ativa dois GPCRs da classe B:
No entanto, não se trata simplesmente de um agonista perfeitamente equilibrado na proporção de 50:50.
Coskun e colegas relataram valores de EC₅₀ do AMPc de aproximadamente 0,0224 nM no GIPR e 0,934 nM no GLP-1R em sistemas de recetores recombinantes. Nessas condições de ensaio, a sua potência no GIPR era semelhante à do GIP nativo. A sua potência no GLP-1R era inferior à do GLP-1 nativo.
Os diferentes sistemas de expressão de recetores e de ensaio produzem valores numéricos de EC50 distintos. Por conseguinte, estes valores não devem ser considerados como constantes universais.
Tanto o GIPR como o GLP-1R ligam-se principalmente à subunidade Gαs.
A ativação aumenta os níveis de AMP cíclico intracelular. A sinalização a jusante pode envolver:
É importante referir que a tirzepatida também demonstra transmissão de sinais distorcida no GLP-1R.
Willard e colegas descobriram que a tirzepatida favorecia a sinalização do AMPc em relação ao recrutamento da β-arrestina. O péptido também provocou uma internalização do recetor do GLP-1 mais fraca do que o GLP-1 nativo.
Nos ensaios com GTPγS, a tirzepatida produziu um agonismo total do GIPR com um EC50 próximo de 0,379 nM. No GLP-1R, comportou-se como um agonista parcial nesse ensaio específico.
Estas diferenças ilustram por que razão a farmacologia dos recetores deve ser interpretada no contexto da plataforma de ensaio.
As experiências com células β pancreáticas proporcionam um modelo mecanístico.
A ativação do GIPR e do GLP-1R aumenta os níveis de AMPc quando as condições glicémicas permitem a secreção de insulina. A tirzepatida pode, portanto, amplificar a sinalização secretora dependente da glicose.
A análise farmacológica da FDA também refere um aumento da secreção de insulina nas primeiras e segundas fases e uma redução das concentrações de glucagon.
Tirzepatida ainda não dispõe de uma “assinatura de expressão génica” universalmente validada.”
Os trabalhos mecanísticos publicados centram-se muito mais na ligação aos recetores, na geração de AMPc, na sinalização da β-arrestina, no tráfego dos recetores, na fisiologia das ilhotas e nos biomarcadores sistémicos.
Consequentemente, afirmar que a tirzepatida regula consistentemente para cima ou para baixo conjuntos específicos de genes de grande dimensão em todos os tecidos seria, neste momento, uma interpretação exagerada das evidências.
As experiências transcriptómicas continuam a ser uma área de investigação promissora. No entanto, o tecido, o estado metabólico, o tempo de exposição, a abundância de recetores e a espécie podem todos influenciar esses resultados.
O programa LY3298176 de 2018 combinou vários sistemas experimentais.
Os investigadores utilizaram:
Estas experiências demonstraram a atividade dupla dos recetores e forneceram as primeiras evidências de que a ativação do GIPR e do GLP-1R poderia coexistir num único péptido sintético.
Posteriormente, a investigação alargou-se às seguintes áreas:
As evidências são, portanto, invulgarmente abrangentes para um péptido sintético.
No entanto, nem todas estas áreas de investigação apresentam o mesmo grau de certeza mecânica. As associações com os resultados clínicos não devem ser automaticamente interpretadas como efeitos celulares diretos em todos os órgãos afetados.
Tirzepatida A investigação centrou-se inicialmente, em grande medida, na sinalização endócrina dependente da glicose.
A FDA informa que a tirzepatida aumenta a secreção de insulina nas primeira e segunda fases. Além disso, reduz as concentrações de glucagon em jejum e pós-prandial.
Num estudo farmacodinâmico, uma dose de 15 mg reduziu os níveis de glucagon em jejum em cerca de 28% e a exposição ao glucagon após as refeições em aproximadamente 43% após 28 semanas, em comparação com poucas alterações nas condições de tratamento com placebo.
Os ensaios SURPASS quantificaram posteriormente os efeitos sistémicos.
No estudo SURPASS-2, a tirzepatida produziu reduções mais significativas da HbA1c do que a semaglutida de 1 mg, administrada uma vez por semana, após 40 semanas. O ensaio também observou reduções médias mais significativas do peso corporal nos grupos tratados com tirzepatida.
Estes resultados corroboram várias hipóteses de investigação:
No entanto, a contribuição relativa de cada recetor continua a ser uma questão mecânica em aberto.
Tirzepatida também altera o equilíbrio energético de todo o corpo.
No estudo SURMOUNT-1, 2 539 participantes sem diabetes participaram num estudo aleatório com a duração de 72 semanas.
As variações médias do peso corporal foram:
Além disso, 57% dos participantes que receberam 15 mg alcançaram uma redução de peso de pelo menos 20%.
Trata-se de observações clínicas em seres humanos. Não devem ser interpretadas como resultados equivalentes aos obtidos em experiências com células ou animais.
Os modelos atuais incluem:
A FDA salienta que o atraso no esvaziamento gástrico é mais acentuado após a dose inicial e diminui com a exposição repetida.
Os estudos baseados na ressonância magnética fornecem dados quantitativos para além do peso corporal.
O subestudo de ressonância magnética do SURPASS-3 incluiu 296 participantes. O teor médio de gordura hepática no início do estudo era de cerca de 15.71%.
Na semana 52, os grupos combinados de tirzepatida 10 mg e 15 mg apresentaram uma redução absoluta da gordura hepática de 8,09 pontos percentuais. A insulina degludec produziu uma redução de 3,38 pontos percentuais.
A diferença estimada entre os grupos foi de −4,71 pontos percentuais.
Os investigadores observaram também reduções no tecido adiposo visceral e subcutâneo abdominal.
Estes dados apoiam a realização de estudos mais aprofundados sobre o metabolismo lipídico hepático. Não provam, contudo, que todos os efeitos no fígado resultem da sinalização direta dos recetores hepáticos.
O ensaio clínico SYNERGY-NASH alargou a investigação sobre o fígado à doença diagnosticada por biópsia.
O estudo de fase 2 incluiu 190 participantes com MASH e fibrose em estágio F2 ou F3.
Após 52 semanas, a resolução da MASH sem agravamento da fibrose ocorreu em:
Verificou-se uma melhoria de, pelo menos, um estágio de fibrose, sem agravamento do MASH, em 30% dos participantes do grupo do placebo e em 51–55% dos participantes do grupo da tirzepatida.
Estes resultados constituem conclusões de investigação clinicamente relevantes. No entanto, o ensaio foi de fase 2 e de dimensão relativamente limitada.
Continuam a ser necessários estudos de maior duração para determinar a durabilidade e os resultados a longo prazo a nível hepático.
Os resultados renais constituem outro campo de investigação ativo.
Uma análise post hoc do estudo SURPASS-4 comparou o tirzepatide com a insulina glargina.
A diminuição média anual da eGFR foi de:
A diferença entre os grupos foi de 2,2 mL/min/1,73 m²/ano.
O desfecho composto relativo aos rins resultou numa razão de risco de 0.58 para a tirzepatida em comparação com a insulina glargina.
Trata-se de análises secundárias ou post hoc. Por conseguinte, devem servir para gerar e reforçar hipóteses, em vez de serem interpretadas da mesma forma que um ensaio clínico com resultados primários específicos para os rins.
O estudo SURMOUNT-OSA analisou adultos com obesidade e apneia obstrutiva do sono de gravidade moderada a grave.
Dois ensaios clínicos de fase 3 acompanharam os participantes durante 52 semanas.
No ensaio sem utilização prévia de PAP, a variação média do índice de apneia-hipopneia foi:
No ensaio clínico com tratamento com PAP, as alterações correspondentes foram:
Ambas as comparações foram favoráveis à tirzepatida.
Posteriormente, a FDA aprovou a tirzepatida para uma população específica de doentes com AOS em dezembro de 2024.
Para os investigadores de laboratório, estes resultados levantam questões sobre a forma como a adiposidade, a inflamação, a mecânica respiratória e a sinalização metabólica interagem entre si.
A investigação cardiovascular tem avançado rapidamente.
O ensaio clínico SUMMIT estudou participantes com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
Verificaram-se mortes cardiovasculares ou agravamento da insuficiência cardíaca em:
A razão de risco relatada foi de 0.62.
Os índices de estado de saúde também registaram uma melhoria mais acentuada com a tirzepatida.
Mais recentemente, o estudo SURPASS-CVOT recrutou mais de 13 000 participantes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica confirmada.
O desfecho cardiovascular primário ocorreu em:
A razão de risco foi de 0.92 com um intervalo de confiança de 95,31 TP3T de 0,83–1,01.
A tirzepatida cumpriu o critério de não inferioridade do ensaio. Não atingiu o limiar de superioridade pré-especificado para o desfecho primário.
Essa distinção é importante do ponto de vista científico.
| Área de Investigação | Estudo | Modelo / Exemplo | Principais conclusões quantitativas |
|---|---|---|---|
| Transmissão de sinais pelos recetores | Coskun et al. | Ensaios celulares recombinantes | EC₅₀ do cAMP: ~0,0224 nM no GIPR e ~0,934 nM no GLP-1R |
| Peso corporal | SURMOUNT-1 | 2 539 adultos | Variação média às 72 semanas: −15,01 TP3T, −19,51 TP3T e −20,91 TP3T para 5, 10 e 15 mg |
| Gordura hepática | SURPASS-3 RM | 296 participantes | Grupos combinados de 10/15 mg: variação de −8,09 pontos percentuais na gordura hepática na semana 52 |
| Resultados renais | Análise do SURPASS-4 | 1 995 participantes submetidos a tratamento | Inclinação da eGFR de −1,4 vs. −3,6 mL/min/1,73 m²/ano em comparação com a insulina glargina |
| Histologia MASH | SYNERGY-NASH | 190 participantes | Resolução do MASH sem agravamento da fibrose: 44–62% vs. 10% (placebo) |
| Apneia obstrutiva do sono | SURMOUNT-OSA | Dois ensaios clínicos de fase 3 | As diferenças no tratamento da AHI situam-se aproximadamente em −20,0 e −23,8 eventos/hora |
| Resultados cardiovasculares | SURPASS-CVOT | 13 165 participantes da ITT modificada | MACE-3 HR 0,92 em comparação com a dulaglutida; não-inferioridade comprovada |
A via molecular mais bem estabelecida é:
GIPR/GLP-1R → Gαs → adenil ciclase → AMPc → sinalização a jusante
Para além deste quadro, a literatura torna-se mais dependente de modelos.
Os investigadores continuam a investigar:
Atualmente, nenhuma lista restrita de “genes da tirzepatida” deve ser apresentada como universalmente aceite.
Não existe uma concentração universal de tirzepatida adequada para todos os ensaios.
As experiências com recetores já publicadas explicam o motivo.
Coskun et al. relataram valores de EC50 do AMPc próximos de:
Willard et al. obtiveram diferentes estimativas de potência utilizando outros parâmetros de sinalização. Por exemplo, os ensaios com GTPγS produziram valores próximos de 0,379 nM no GIPR e de 0,617 nM no GLP-1R.
Por conseguinte, as áreas de investigação devem refletir:
A albumina é especialmente importante. A tirzepatida liga-se fortemente à albumina, pelo que a exposição do péptido livre pode variar substancialmente entre as diferentes matrizes de ensaio.
Os estudos pré-clínicos recorreram a vários modelos de roedores e a diversos regimes de exposição.
Não existe uma única “dose padrão para animais”.
Os investigadores devem indicar a dose original, a via de administração, a espécie, a duração do tratamento, a formulação e as condições de amostragem de cada publicação.
A exposição em animais não deve ser convertida diretamente em recomendações de dosagem para seres humanos.
No contexto dos catálogos de investigação, termos como tirzepatida 10 mg ou tirzepatida 20 mg pode indicar a quantidade nominal de material.
Não estabelecem:
O rótulo de um frasco de investigação de 20 mg nunca deve, portanto, ser interpretado como prova de um regime posológico de 20 mg para uso humano.
A tirzepatida foi submetida a testes farmacológicos e toxicológicos exaustivos.
Uma descoberta importante diz respeito aos tumores das células C da tiróide em ratos. A atual informação de prescrição nos EUA mantém uma advertência em caixa com base nessas descobertas em animais. A relevância da observação em roedores para os seres humanos permanece incerta.
Este é um exemplo que ilustra por que razão a toxicologia animal e o risco para o ser humano não podem ser tratados como se fossem idênticos.
Em todos os ensaios clínicos, os eventos adversos mais frequentemente relatados envolveram o sistema gastrointestinal.
Entre os exemplos contam-se:
No estudo SURPASS-2, ocorreram náuseas em aproximadamente 17–22% dos participantes tratados com tirzepatida. A diarreia ocorreu em cerca de 13–16%.
A FDA também enumera a pancreatite, as doenças da vesícula biliar, a hipersensibilidade e outras advertências clinicamente relevantes.
O risco de hipoglicemia depende em grande medida do contexto experimental ou clínico. Em estudos realizados em seres humanos, o risco aumentou quando a tirzepatida foi combinada com insulina ou secretagogos da insulina.
Os dados a longo prazo continuam a ser limitados no que diz respeito a várias áreas de investigação emergentes.
Também não se deve partir do princípio de que as conclusões em matéria de segurança relativas a formulações farmacêuticas aprovadas se aplicam automaticamente a materiais de investigação não verificados.
Os investigadores podem utilizar o tirzepatide para estudar:
As questões de investigação relevantes incluem:
A investigação ao nível dos tecidos pode analisar:
A tirzepatida também constitui um modelo para estudar a forma como a farmacologia dos recetores moleculares se traduz na fisiologia sistémica.
Essa relação é especialmente valiosa porque, atualmente, existem grandes conjuntos de dados clínicos a par de experiências detalhadas ao nível dos recetores.
A reprodutibilidade da investigação depende de mais do que apenas o nome do péptido indicado.
A HPLC continua a ser útil para avaliar a pureza cromatográfica.
No entanto, uma etiqueta como Pureza por HPLC ≥98% trata-se de uma especificação do fornecedor ou do lote. Não é uma propriedade inerente à tirzepatida.
Além disso, a percentagem da área cromatográfica, por si só, não comprova a identidade molecular correta.
Estudos da FDA sobre a qualidade dos péptidos demonstraram que os princípios ativos (API) de péptidos podem conter produtos de deleção, produtos de inserção, produtos de oxidação, produtos de desamidação e outras impurezas relacionadas. Alguns podem exigir espectrometria de massa de alta resolução para uma caracterização adequada.
Um pacote analítico mais abrangente pode incluir:
A massa molecular esperada deverá ser consistente com aproximadamente 4813,53 Da no que diz respeito à própria tirzepatida.
No que diz respeito à aquisição de material para investigação, a documentação útil relativa aos lotes pode incluir:
Os ensaios adicionais adequados dependem do tipo de material e da experiência a realizar.
Os exames possíveis incluem:
Nem todos os testes são necessários para todas as aplicações de investigação.
A estratégia de ensaio deve corresponder ao risco científico.
As recomendações de armazenamento exigem uma distinção cuidadosa entre formulações farmacêuticas aprovadas e pesquisar materiais peptídicos.
A atual bula do Mounjaro aprovada pela FDA especifica o armazenamento refrigerado a 2 °C a 8 °C.
Permite ainda que determinados produtos de dose única sejam mantidos a uma temperatura inferior a 30 °C durante um período máximo de 21 dias. O produto não deve ser congelado e deve ser protegido da luz.
Estes dados aplicam-se à referida formulação farmacêutica validada.
Não devem ser automaticamente copiados para um material de investigação liofilizado não relacionado.
A tirzepatida liofilizada para fins de investigação pode estar sujeita a diferentes condições validadas.
Entre os fatores de estabilidade relevantes contam-se:
Portanto:
As recomendações de armazenamento podem variar consoante a formulação e as especificações do fornecedor.
As soluções podem ser mais vulneráveis a:
Os ciclos repetidos de congelamento e descongelamento devem ser avaliados, em vez de se partir do princípio de que são inofensivos.
Para que as experiências sejam reprodutíveis, os laboratórios devem seguir os dados de estabilidade específicos de cada lote, sempre que estes estiverem disponíveis.
Uma questão central continua por resolver:
Em que medida a ação biológica da tirzepatida resulta da ativação do GIPR em comparação com a ativação do GLP-1R?
O antagonismo seletivo dos recetores, os modelos genéticos, a deleção de recetores específica de tecidos e as técnicas avançadas de imagiologia podem ajudar a responder a esta questão.
O desvio na sinalização do GLP-1R merece um estudo aprofundado.
Entre os parâmetros de avaliação importantes contam-se:
Os investigadores têm cada vez mais necessidade de distinguir os efeitos diretos dos recetores dos efeitos secundários causados por alterações no peso corporal, na glicose, na insulina ou na inflamação.
Isto é especialmente relevante para:
Estudos futuros poderão identificar biomarcadores que permitam prever:
A tirzepatida também influenciou o desenvolvimento de moléculas multirreceptoras de próxima geração.
A investigação inclui agora agonistas triplos de GLP-1/GIP/glucagon e outros péptidos que atuam em múltiplas vias.
A tirzepatida serve, portanto, tanto como composto de investigação como de prova de conceito para a polifarmacologia unimolecular.
No âmbito de trabalhos laboratoriais controlados, a documentação deve ter prioridade sobre a terminologia de marketing.
Sempre que possível, os dados relativos à identidade e à pureza devem provir de métodos analíticos validados.
Um registo de lote de investigação útil deve estabelecer uma ligação entre:
número de lote → cromatograma → espectro de massa → especificações → informações de armazenamento
Isto melhora a rastreabilidade e a reprodutibilidade experimental.
A consistência entre lotes é importante porque pequenas alterações em:
podem alterar os ensaios biológicos.
A AllGrowPeptide disponibiliza documentação orientada para a investigação relativa a materiais peptídicos qualificados, sujeita à disponibilidade dos lotes e às especificações do produto.
Termos como “grau de investigação” nunca devem substituir as provas analíticas propriamente ditas.
A tirzepatida é um péptido sintético de 39 resíduos que combina o agonismo dos recetores GIPR e GLP-1R numa única estrutura molecular de ação prolongada. A sua modificação com diácido gordo C20 promove a ligação à albumina, enquanto as substituições de Aib melhoram a estabilidade metabólica. Em conjunto, estas características estruturais favorecem uma exposição prolongada.
A nível molecular, a investigação revela uma forte atividade do GIPR a par da ativação do GLP-1R. É importante referir que a tirzepatida apresenta um comportamento de sinalização diferente do GLP-1 nativo, incluindo um recrutamento reduzido de β-arrestina e um tráfego alterado do recetor.
A literatura científica abrange agora muito mais do que apenas o controlo da glicose. Vários estudos têm analisado a fisiologia do tecido adiposo, a gordura hepática, os resultados renais, a histologia da MASH, a apneia obstrutiva do sono, a ICpEF e os resultados cardiovasculares. No entanto, as associações clínicas não devem ser automaticamente interpretadas como ações moleculares diretas em todos os órgãos.
Nos estudos laboratoriais, o contexto experimental é importante. A expressão do recetor, a conceção do ensaio, a concentração de albumina, a qualidade do material e a estabilidade do péptido podem, todos eles, alterar a potência observada.
As futuras investigações irão provavelmente centrar-se na biologia dos recetores específicos de cada tecido, no viés de sinalização, nos biomarcadores moleculares, na conceção de multi-agonistas e nos mecanismos que distinguem a ação direta dos recetores das alterações metabólicas secundárias.
Apenas para fins de investigação: Qualquer material de tirzepatida para fins de investigação mencionado nas secções relativas à aquisição e à análise desta página destina-se exclusivamente à investigação laboratorial controlada e à investigação científica. Não é apresentado como medicamento, tratamento, produto de diagnóstico ou recomendação para uso humano ou veterinário. Os produtos sujeitos a receita médica aprovados pela FDA que contêm tirzepatida são formulações farmacêuticas regulamentadas separadamente e não devem ser considerados equivalentes a materiais de investigação não aprovados.
