Retatrutide, noto anche come LY3437943, è un peptide sintetico progettato per attivare tre recettori importanti dal punto di vista metabolico: il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R), e il recettore del glucagone (GCGR). Questo profilo a triplo recettore distingue il retatrutide dagli agonisti singoli del GLP-1 e dagli agonisti doppi GIP/GLP-1.
I ricercatori stanno studiando il retatrutide perché questa molecola combina, in un unico peptide, la segnalazione delle incretine con l’attività del recettore del glucagone. Gli esperimenti preclinici suggeriscono che questa struttura possa influenzare l’assunzione di cibo, la regolazione del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il dispendio energetico attraverso vie parzialmente distinte. La ricerca clinica è ora passata dai primi studi sui recettori alle sperimentazioni di Fase 3. Ad agosto 2026, il retatrutide rimane in fase di sperimentazione, sebbene diversi studi clinici pivotali abbiano riportato risultati positivi.
Retatrutide è un Peptide sintetico di 39 residui sviluppato da Eli Lilly and Company. Il suo codice di sviluppo è LY3437943.
La molecola presenta diverse modifiche strutturali che la distinguono dal GIP, dal GLP-1 o dal glucagone presenti in natura. Tali modifiche contribuiscono a bilanciare l’attività dei recettori, favorendo al contempo un’esposizione sistemica prolungata.
Il Sistema globale di registrazione delle sostanze della FDA riporta la formula molecolare come C221H342N46O68 e il peso molecolare pari a circa 4,731.36.
Un riferimento strutturale commerciale pubblicato descrive la sequenza come segue:
Y-{Aib}-QGTFTSDYSI-{α-Me-Leu}-LDK-{Lys(AEEA-γGlu-C20 diacido)}AQ-{Aib}-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH₂
Questa rappresentazione include residui non canonici e una modificazione della lisina legata ai lipidi. Pertanto, la semplice indicazione di una sequenza standard di aminoacidi composta da una sola lettera non descrive in modo completo la molecola.
Retatrutide appartiene a una categoria in espansione di agonisti unimolecolari multirecettoriali.
La sua struttura peptidica comprende aminoacidi modificati quali l’Aib e l’α-metil-leucina. Inoltre, tramite un linker è collegata una catena laterale contenente un diacido grasso C20.
La modifica lipidica contribuisce a prolungare l’esposizione, in parte attraverso le interazioni con le proteine circolanti. La sua struttura complessiva favorisce una farmacocinetica che, negli studi sull’uomo, prevede una somministrazione approssimativamente una volta alla settimana.
Il retatrutide non presenta i classici ponti disolfuro intramolecolari come caratteristica strutturale fondamentale. La sua attività biologica dipende invece dalla sua struttura peptidica lineare, dai residui coinvolti nel legame con il recettore, dagli aminoacidi non canonici e dalla catena laterale acilata.
Retatrutide è il risultato di una ricerca volta ad ampliare gli effetti biologici dei peptidi a base di incretine.
Cronologia della ricerca
Questo percorso è importante perché la base di evidenze scientifiche comprende ormai test sui recettori, modelli animali, studi farmacologici di Fase 1, studi di Fase 2 e studi clinici pivotali di Fase 3.
Il meccanismo principale individuato consiste nell'agonismo simultaneo di:
Tutti e tre appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G di classe B.
Coskun e colleghi hanno misurato l'attività del retatrutide utilizzando sistemi cellulari a bassa densità recettoriale.
I valori di EC50 del cAMP riportati per i recettori umani erano approssimativamente:
Retatrutide ha mostrato una maggiore potenza sul recettore GIPR rispetto al GIP nativo nelle condizioni di analisi considerate. La sua attività sui recettori GLP-1R e GCGR era inferiore a quella dei rispettivi ligandi nativi.
È importante sottolineare che ha mantenuto la sua attività di agonista su tutti e tre i recettori.
Questi valori EC50 non devono essere considerati come costanti universali. La densità dei recettori, la matrice del test, la temperatura, il tempo di incubazione e la concentrazione proteica possono alterare la potenza apparente.
Il GIPR, il GLP-1R e il GCGR si legano prevalentemente a Gas.
L'attivazione stimola l'adenilato ciclasi e aumenta i livelli intracellulari di AMP ciclico.
Un percorso semplificato è il seguente:
Attivazione del recettore → Gαs → adenilato ciclasi → cAMP → segnalazione PKA/EPAC → risposta cellulare
Tuttavia, l'esito fisiologico varia a seconda dei tessuti.
Ad esempio:
Pertanto, il “triplo agonismo” non dovrebbe essere interpretato come tre eventi di segnalazione identici.
| Obiettivo | EC50 del retatrutide | EC50 del ligando nativo | Interpretazione relativa dei risultati della ricerca |
|---|---|---|---|
| GIPR | 0,0643 nM | 0,574 nM | Potenza superiore rispetto al GIP nativo nel sistema cAMP descritto |
| GLP-1R | 0,775 nM | 0,312 nM | Potenza inferiore rispetto al GLP-1 nativo |
| GCGR | 5,79 nM | 1,97 nM | Ha una potenza inferiore rispetto al glucagone nativo, ma conserva l'attività agonista |
Questi valori derivano da studi controllati sui recettori e devono essere interpretati come dati farmacologici specifici del test.
La componente glucagonica rappresenta uno degli aspetti scientificamente più interessanti della ricerca sul peptide retatrutide.
Nei topi obesi, il retatrutide ha ridotto l'assunzione di cibo e il peso corporeo. I ricercatori hanno inoltre riscontrato che l'attivazione del GCGR ha aumentato il dispendio energetico.
Pertanto, il modello proposto combina:
Gli studi preclinici hanno suggerito che l'aggiunta dell'attività del recettore del glucagone determinasse una maggiore riduzione del peso corporeo rispetto ai meccanismi guidati esclusivamente dalla segnalazione tramite GIPR e GLP-1R.
Si tratta comunque di un modello meccanicistico. I risultati ottenuti sugli animali non consentono di stabilire con esattezza il contributo dell’attività del GCGR nell’uomo.
Tra i primi esperimenti figuravano:
Negli esperimenti condotti su adipociti umani, il retatrutide ha stimolato risposte funzionali correlate al recettore GIP (GIPR). Nei modelli di epatociti, i ricercatori hanno esaminato la produzione di glucosio mediata dal recettore GCGR.
Lo stesso programma ha dimostrato attività su tutti e tre i recettori previsti.
Uno studio di fase 1b ha coinvolto 72 persone affette da diabete di tipo 2.
I ricercatori hanno testato diverse dosi settimanali per 12 settimane.
Il profilo farmacocinetico era proporzionale alla dose, mentre l’emivita stimata era di circa 6 giorni.
A livelli di esposizione più elevati, i ricercatori hanno osservato una riduzione della glicemia, dell’HbA1c e del peso corporeo.
La coorte con la dose più elevata ha mostrato una differenza di peso corporeo, corretta rispetto al placebo, che si avvicinava a −8,96 kg alla 12ª settimana.
Questi risultati hanno avvalorato i successivi studi di fase 2.
Lo studio clinico di fase 2 sull’obesità del 2023 ha reclutato 338 adulti.
A 48 settimane, le variazioni medie del peso corporeo erano le seguenti:
Con una dose di 12 mg, 83% partecipanti hanno ottenuto una riduzione di peso corporeo pari ad almeno 15%.
Questo studio ha fornito prove evidenti di una relazione dose-risposta.
Tuttavia, i risultati provengono da studi clinici controllati condotti sull’uomo. Non devono essere interpretati come raccomandazioni relative alle concentrazioni in laboratorio né si deve presumere che descrivano le risposte al di fuori della popolazione studiata.
La ricerca ha compiuto ulteriori progressi.
Secondo i risultati dello studio di fase 3 TRIUMPH-1 comunicati dalla società nel giugno 2026, i partecipanti che hanno ricevuto la dose più elevata di retatrutide avrebbero mostrato una media di 28,31 TP3T: riduzione del peso corporeo a 80 settimane.
Si tratta di risultati fondamentali, ma i lettori dovrebbero distinguere i dati preliminari riportati dalle aziende dalle pubblicazioni su riviste sottoposte a revisione paritaria.
Nel luglio 2026, Lilly ha inoltre reso noti i risultati di fase 3 degli studi TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3.
Lo studio TRIUMPH-2 ha coinvolto adulti affetti da obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2. La riduzione media di peso alla dose massima riportata è stata di 20,81 TP3T a 80 settimane.
Lo studio TRIUMPH-3 ha esaminato casi di obesità grave con patologie cardiovascolari già accertate. La riduzione media massima riportata è stata di 22.6%.
Il retatrutide L'attività dei recettori GIPR e GLP-1R rende il metabolismo del glucosio un altro importante campo di ricerca.
Le prove più convincenti emerse di recente provengono da TRANSCEND-T2D-1, uno studio randomizzato di fase 3 pubblicato su The Lancet nel giugno 2026.
Lo studio ha coinvolto 537 partecipanti.
Alla 40ª settimana, le variazioni medie dell'HbA1c erano le seguenti:
Le variazioni medie del peso corporeo raggiunte sono state:
Lo studio fornisce quindi prove di fase 3, sottoposte a revisione tra pari, relative all'attività metabolica.
La ricerca sul fegato ha prodotto risultati insolitamente quantitativi.
È stato incluso uno studio secondario randomizzato di fase 2a che ha coinvolto 98 partecipanti con malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica e un livello basale di grasso epatico pari ad almeno 10%.
Dopo 24 settimane, le variazioni medie relative del contenuto di grasso nel fegato erano le seguenti:
Allo stesso tempo, è stato riscontrato un livello di grasso epatico inferiore a 5% in:
I ricercatori hanno inoltre riscontrato una correlazione tra la riduzione del grasso epatico e le variazioni del peso corporeo, dell’adiposità addominale, della sensibilità all’insulina e del metabolismo lipidico.
Tuttavia, il contenuto di grasso epatico misurato mediante risonanza magnetica non costituisce lo stesso endpoint della regressione istologica della fibrosi.
Sono necessari ulteriori studi controllati.
Gli agonisti dei recettori delle incretine influenzano spesso la fisiologia gastrointestinale.
Retatrutide La ricerca ha individuato prove di un rallentamento dello svuotamento gastrico. Tale effetto può influire sull'assorbimento dei nutrienti, sull'andamento glicemico postprandiale e sulla tollerabilità gastrointestinale.
Rimane difficile isolare, nell'uomo, i contributi relativi del GLP-1R, del GIPR e del GCGR a tale effetto.
Ciò offre numerose opportunità di ricerca in laboratorio:
Il programma di sviluppo di fase 3 di Retatrutide si è esteso oltre i tradizionali parametri metabolici.
Il programma TRIUMPH prevede attività di ricerca nei seguenti ambiti:
Un articolo di progettazione del 2026, sottoposto a revisione tra pari, descrive quattro studi di fase 3 del programma TRIUMPH che hanno arruolato più di 5.800 partecipanti.
Nello studio TRIUMPH-4, i dati forniti dall’azienda hanno mostrato che i partecipanti trattati con 12 mg di retatrutide hanno perso in media 28,71 TP3T di peso corporeo a 68 settimane.
Lo stesso studio ha valutato il dolore causato dall’osteoartrite del ginocchio e la funzionalità fisica.
Anche in questo caso, al momento dell'annuncio si trattava di risultati di massima dell'azienda. Le analisi dettagliate sottoposte a revisione paritaria dovrebbero avere un peso maggiore una volta rese disponibili.
| Area di ricerca | Studio | Campione / Modello | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Farmacologia dei recettori | Coskun et al. | Test sul cAMP basati sulle cellule | EC50: GIPR 0,0643 nM; GLP-1R 0,775 nM; GCGR 5,79 nM |
| Metabolismo di fase 1b | Urva e altri. | 72 partecipanti | Emivita di circa 6 giorni |
| Obesità | Fase 2 | 338 partecipanti | Variazione media del peso corporeo fino a −24,21 TP3T a 48 settimane |
| MASLD | Sottostudio di fase 2a | 98 partecipanti | Variazione relativa del grasso epatico fino a −82,41 TP3T alla settimana 24 |
| Diabete di tipo 2 | TRANSCEND-T2D-1 | 537 partecipanti | Riduzione dell’HbA1c fino a −1,94% a 40 settimane |
| Obesità di fase 3 | TRIUMPH-1* | Studio clinico di fase III | Variazione media del peso riportata dall'azienda fino a −28,31 TP3T a 80 settimane |
*Il dato relativo a TRIUMPH-1 si basa sui risultati della Fase 3 comunicati dall'azienda, che saranno disponibili nel 2026, e va distinto dai dati pubblicati e sottoposti a revisione paritaria completa.
Una semplice descrizione del retatrutide come “peptide dimagrante” tralascia gran parte dei suoi aspetti di biologia molecolare.
Il suo percorso più consolidato è:
GIPR / GLP-1R / GCGR → Gαs → adenilato ciclasi → cAMP → segnalazione cellulare a valle
Le prove attualmente disponibili sostengono con forza il coinvolgimento di:
Non è stata ancora individuata una firma trascrizionale universale specifica del retatrutide.
I risultati della trascrizomica possono variare a seconda di:
Pertanto, non sarebbe corretto affermare che il retatrutide provochi in modo sistematico un aumento o una diminuzione dell'espressione di un determinato gruppo di geni in tutti i tessuti.
Futuri studi basati sul sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) e su singole cellule potrebbero fare chiarezza su questo aspetto.
Gli studi sui recettori forniscono il riferimento di concentrazione più attendibile.
I valori di EC50 dei recettori umani riportati da Coskun et al. erano:
Questi valori indicano che le concentrazioni sperimentali possono variare da livelli sub-nanomolari a livelli di diverse nanomolari, a seconda dell’endpoint del recettore.
I ricercatori non dovrebbero scegliere un'unica concentrazione per ogni sistema cellulare.
Tra le variabili importanti figurano:
Un esperimento dose-risposta è generalmente più informativo rispetto a una singola concentrazione arbitraria.
Le ricerche precliniche pubblicate hanno utilizzato modelli murini obesi per studiare il ruolo dei recettori, l'assunzione di cibo, la regolazione del glucosio e il dispendio energetico.
L'esposizione agli animali deve sempre essere riportata nelle unità di misura originali e secondo il protocollo.
Le dosi destinate agli animali non devono essere convertite direttamente in istruzioni per l'uso nell'uomo.
Le prove attualmente disponibili includono:
Le prove relative agli usi topici, ai biomateriali o ad applicazioni ex vivo non correlate rimangono limitate.
Il retatrutide può essere d’aiuto negli studi su:
Tra i potenziali endpoint della ricerca figurano:
Tra i sistemi sperimentali rilevanti figurano:
Una questione particolarmente importante è se l’agonismo triplo dia origine a fenomeni biologici che non possono essere riprodotti semplicemente combinando agonisti separati.
I ricercatori possono approfondire:
I dati di sicurezza preclinici facevano parte del programma di sviluppo prima delle sperimentazioni sull'uomo.
Tuttavia, i dati tossicologici meccanicistici a lungo termine disponibili nella letteratura scientifica rimangono meno esaustivi rispetto a quelli relativi all’efficacia.
I dati a lungo termine rimangono limitati, in particolare per i gruppi di popolazione oggetto di studi emergenti e in caso di esposizione prolungata.
Nello studio di fase 2 sull'obesità, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale.
Gli eventi erano in genere:
Una dose iniziale più bassa ha ridotto alcuni effetti gastrointestinali.
I ricercatori hanno inoltre segnalato aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca, che hanno raggiunto il picco intorno alla 24ª settimana per poi diminuire.
Nello studio TRANSCEND-T2D-1, gli effetti gastrointestinali hanno rappresentato ancora una volta la categoria di eventi avversi più frequente.
L’interruzione dello studio a causa di eventi avversi si è verificata in circa 2–5% dei gruppi retatrutide.
In quello studio sulla monoterapia non è stato segnalato alcun caso di ipoglicemia grave.
Questi risultati non devono essere interpretati come una dimostrazione del fatto che i materiali sperimentali a base di retatrutide siano “privi di rischi”.”
La complessa struttura del retatrutide rende particolarmente importante la verifica del materiale.
L'HPLC consente di stimare la purezza cromatografica.
Tuttavia:
Purezza determinata mediante HPLC ≠ identità molecolare completa.
Un capitolato d'appalto del tipo Purezza HPLC ≥98% descrive un requisito specifico relativo a un lotto. Non si tratta di una proprietà intrinseca di tutti i materiali a base di retatrutide.
Tra le tecniche analitiche utili figurano:
La massa molecolare prevista per la forma intatta dovrebbe essere coerente con il materiale definito e con la forma del controione.
Il valore di riferimento GSRS della FDA indica approssimativamente 4.731,36 Da per la struttura definita del retatrutide.
Un pacchetto di appalti per la ricerca dovrebbe idealmente includere:
A seconda dell'esperimento, tra i test utili potrebbero figurare:
I risultati relativi alla sterilità o alle endotossine sono rilevanti solo quando la progettazione sperimentale lo richiede.
Non si dovrebbe dare per scontato che siano conformi ai requisiti di purezza stabiliti dall'HPLC.
Il retatrutide rimane una molecola in fase di sperimentazione. Pertanto, non esistono specifiche di stoccaggio dei prodotti di ricerca per la vendita al dettaglio universalmente applicabili che debbano essere adottate da tutti i fornitori.
La stabilità dipende da:
I laboratori dovrebbero dare priorità ai dati di stabilità specifici per ogni lotto.
La stabilità della soluzione può differire notevolmente da quella del materiale liofilizzato.
Tra i possibili meccanismi di degradazione figurano:
I ripetuti cicli di congelamento-scongelamento possono introdurre un'ulteriore variabilità.
Pertanto:
Le raccomandazioni relative alla conservazione possono variare a seconda della formulazione e delle specifiche del fornitore.
Le condizioni di conservazione raccomandate da un fornitore non dovrebbero essere automaticamente estese a tutti i materiali contenenti retatrutide.
Una questione fondamentale è in che misura ciascun recettore contribuisca al fenotipo finale.
Studi futuri potrebbero avvalersi di:
L'attivazione del GCGR rimane particolarmente interessante.
Ulteriori ricerche potrebbero distinguere:
riduzione dell'apporto calorico da aumento del dispendio energetico.
Questa distinzione potrebbe spiegare le differenze tra gli agonisti a doppio e a triplo recettore.
I ricercatori hanno bisogno di dati meccanicistici più precisi provenienti da:
Le alterazioni cliniche in un organo non dimostrano necessariamente un’azione diretta del recettore in quell’organo.
I lavori futuri potrebbero concentrarsi sui seguenti aspetti:
I settori di riferimento per i biomarcatori candidati includono:
Il retatrutide costituisce inoltre una piattaforma utile per lo studio di polifarmacologia unimolecolare.
Il suo sviluppo potrebbe influenzare i futuri progetti che combinano tre o più sistemi di recettori peptidici.
Per la ricerca di laboratorio, i dati analitici sono più utili della terminologia promozionale.
Un laboratorio qualificato dovrebbe essere in grado di confermare in modo indipendente l'identità molecolare quando l'accuratezza sperimentale lo richiede.
Una catena di tracciabilità ideale è:
numero di lotto → dati HPLC → spettro di massa → scheda tecnica → registro di stoccaggio
Le differenze tra i lotti possono influire su:
Tra le variabili rilevanti figurano il contenuto di peptidi, le impurità correlate, l’umidità, il contenuto di controioni, l’ossidazione e l’aggregazione.
ALLGROWPEPTIDE fornisce documentazione di carattere scientifico relativa a materiali peptidici qualificati, subordinatamente alla disponibilità dei lotti e alle specifiche del prodotto.
Tale dichiarazione dovrebbe essere suffragata dalla documentazione effettivamente disponibile per ciascuna partita.
Espressioni quali “di grado medico”, “risultati garantiti” o “sicuro 100%” non dovrebbero essere utilizzate per i materiali di ricerca.
Il retatrutide è un peptide sintetico composto da 39 residui, progettato per attivare i recettori GIPR, GLP-1R e GCGR all’interno di un’unica struttura molecolare. Il suo profilo recettoriale lo rende scientificamente diverso dagli agonisti convenzionali del GLP-1 e dai doppi agonisti GIP/GLP-1.
A livello molecolare, il retatrutide attiva la via di segnalazione del cAMP attraverso tutti e tre i recettori bersaglio. Gli esperimenti pubblicati dimostrano una potenza particolarmente elevata del GIPR, pur mantenendo l’agonismo funzionale del GLP-1R e del GCGR.
La ricerca preclinica suggerisce che le vie del GLP-1R e del GIPR possano ridurre l’apporto energetico, mentre l’attivazione del GCGR potrebbe contribuire a ulteriori effetti sul dispendio energetico. La ricerca sull’uomo ha registrato rapidi progressi. Gli studi di fase 2 hanno documentato cambiamenti metabolici dose-dipendenti, mentre la ricerca di fase 3 fornisce ora prove più solide nel diabete di tipo 2 e nelle patologie correlate all’obesità.
Tuttavia, i livelli di evidenza devono rimanere distinti. I risultati delle analisi cellulari, gli studi sugli animali, gli studi clinici sottoposti a revisione tra pari e i dati preliminari di Fase 3 riportati dalle aziende non dovrebbero essere considerati equivalenti.
Per gli studi di laboratorio, sono tutti fattori rilevanti l’identità analitica, la purezza, la stabilità, le condizioni di dosaggio, l’espressione dei recettori e la concentrazione di esposizione. Le ricerche future dovrebbero chiarire i meccanismi specifici dei recettori, gli effetti selettivi a livello tissutale, le risposte trascrittomiche, i biomarcatori e le conseguenze a lungo termine della segnalazione a triplo recettore.
Solo per uso di ricerca: Il materiale di ricerca relativo al retatrutide descritto in questa pagina è destinato esclusivamente alla ricerca di laboratorio e alle indagini scientifiche. Non viene presentato come medicinale, trattamento, prodotto diagnostico né come raccomandazione per l’uso umano o veterinario. Ad agosto 2026 il retatrutide rimane un composto sperimentale e il materiale di ricerca non deve essere presentato come equivalente a un prodotto farmaceutico approvato.
